Afganistan olayının üzerinden 20 yıl geçmiştir ve John Rambo bundan sonra Tayland'da Myanmar sınırına yakın bir yerde teknede yaşamaktadır. Bir gün Sarah ve Michael Bennett önderliğindeki bir grup misyoner, insani yardım ulaştırmak hedefiyle Burma'ya gelmişlerdir. Rambo'dan karayolları mayın döşenmiş olduğu hedefiyle onları nehirden geçirip köylere ulaştırmasını isterler. Rambo başta reddetse de en neticesinde kabul eder ve grubu istedikleri yere bırakır. Bir hafta sonra, grubun bağlı olduğu kiliseden bir rahip Rambo'yu bulur ve grubun kaybolduğunu, elçiliğin yardım edemediğini, bu yüzden de paralı askerler tuttuğunu anlatır. Rambo'dan istediği ise askerleri nehirden geçirmesidir. Rambo tekrardan kendini savaşın içinde bulacaktır.
